近日，骨科研究所杨惠林教授、朱雪松教授团队的论文“SIRT3-PINK1-PKM2 axis prevents osteoarthritis via mitochondrial renewal and metabolic switch.”在Bone Research上在线发表。硕士研究生邓垚歌为论文第一作者，朱雪松教授、张一健医生和杨惠林教授为论文的通讯作者。
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的关节疾病，以关节软骨退变、疼痛和关节功能障碍为主要特征，严重影响患者生活质量。其中，软骨细胞功能障碍导致软骨细胞外基质（Cartilage extracellular matrix，C-ECM）合成不足，在OA发病中起着关键的作用。线粒体在维持细胞功能和防止软骨退变中具有重要意义，但在OA进展中受损线粒体的积累需要激活其清除和自我更新机制。因此，明确线粒体自我清除与更新的调控靶点对骨关节炎的精准治疗有重要的指导意义。
既往研究显示，自噬相关信号通路的异常调节与OA的发生发展密切相关，激活自噬过程可对软骨细胞起到保护作用。线粒体自噬是选择性清除受损线粒体的过程，对维持线粒体质量至关重要。PINK1（PTEN-induced kinase1，PINK1）是线粒体自噬的重要调节分子之一，是一种线粒体膜蛋白，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，主要位于线粒体外膜。当线粒体受到外界刺激导致膜电位发生去极化时，PINK1在受损线粒体上积累，通过磷酸化泛素来招募PRKN蛋白，进而启动线粒体自噬。此外，还有BNIP3和FUNDC1等受体介导的线粒体自噬途径。这些途径在调节线粒体质量和细胞代谢中发挥着重要作用。
SIRT3是线粒体中的一种重要的去乙酰化酶，属于Sirtuins家族，在调节线粒体代谢和细胞能量平衡中发挥关键作用。它通过去乙酰化修饰调节多种线粒体蛋白的活性，进而影响细胞能量代谢，并借此调节线粒体自噬，维持细胞稳态。
此外，细胞代谢重编程在OA中也起着重要作用，使得软骨细胞在不同生理和病理状态下的代谢模式发生改变，例如从糖酵解向三羧酸循环的转变，以及糖酵解相关过程的失调等。丙酮酸激酶M2（Pyruvate Kinase M2，PKM2）是一种在糖酵解过程中起重要作用的酶，能够催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，PKM2参与调控细胞的代谢重编程和氧化应激反应，其不同的聚集体形式发挥着不同的作用。然而，在OA发病过程中，这些分子之间的相互作用对于软骨细胞中线粒体更新以及能量代谢的具体调控机制，仍有待进一步研究。
朱雪松教授团队基于前期的研究，进一步探索了骨关节炎（OA）软骨细胞线粒体损伤及自噬异常现象。研究表明，PINK1通过促进线粒体自噬清除受损线粒体，其基因缺失加剧软骨退化；SIRT3通过去乙酰化PINK1激活该通路，并在Ser127位点磷酸化PKM2调控其四聚体形成，抑制其核转移及与β-catenin相互作用，驱动能量代谢向氧化磷酸化转换。体内双敲除小鼠的动物实验证实，阻断SIRT3-PINK1-PKM2轴会造成严重软骨损伤及运动功能障碍。该研究阐明了线粒体自噬与代谢重编程在OA中的核心调控机制，为OA精准靶向治疗提供了新思路。
图1. SIRT3-PINK1-PKM2轴调控线粒体自噬与软骨细胞能量代谢
图2. 骨关节炎发病机制中SIRT3-PINK1-PKM2调节机制概述
文章题目：
SIRT3-PINK1-PKM2 axis prevents osteoarthritis via mitochondrial renewal and metabolic switch.
文章网址：
https://www.nature.com/articles/s41413-025-00413-4
