近日，骨科研究所朱雪松教授、张一健医生、杨惠林教授研究团队的论文“Swimming exercise induces redox-lipid crosstalk to ameliorate osteoarthritis progression”在Redox Biology上在线发表。硕士研究生吴雨斌为论文第一作者，朱雪松教授、张一健医生、杨惠林教授为论文的通讯作者。
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种退行性全关节疾病，以软骨退变为特征，具体表现为细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）的合成与降解代谢紊乱。传统的口服镇痛药在阻止关节退化和OA进展方面疗效有限，基于基因和干细胞的疗法在临床前研究中显示出良好的前景，但其临床疗效仍不确定。运动疗法一直被认为是治疗肌肉骨骼疾病的有效方法，然而运动对软骨细胞和软骨细胞外基质（C-ECM）稳态调节的确切机制尚不明确。普遍认为，运动会对细胞过程产生多方面的影响，包括通过提高抗氧化性和清除活性氧（ROS）来增强氧化还原平衡。ECM稳态失衡与氧化还原稳态的破坏相关，SOD3作为抗氧化防御的第一道防线，它的ECM定位使其在调节细胞外氧化还原状态中发挥独特作用，并成为OA的一个潜在治疗靶点。运动治疗还对脂质代谢起着重要的调节作用。目前的观点认为，OA是一种代谢性疾病，表明软骨退化与脂质代谢紊乱之间存在密切联系，而脂质代谢与氧化应激之间存在潜在的因果关系。载脂蛋白E（APOE）在调节胆固醇转运方面起着至关重要的作用。最近的研究利用单细胞和单核RNA测序相结合的方法，确定了APOE是中间成纤维细胞和巨噬细胞的关键调节因子。关节内注射抗APOE中和抗体已被证明可改善OA的进展。因此，全面研究运动诱导的SOD3相关细胞外抗氧化能力和胆固醇代谢及其对预防软骨退化的影响具有重要意义。
鉴于运动对肌肉骨骼疾病的临床治疗效果，朱雪松教授团队采用非负重运动方案（游泳训练）来研究其对OA的潜在保护作用及其与细胞外氧化还原平衡的关系，利用腺相关病毒过表达和CRISPR-Cas9构建的全身性敲除模型，全面阐明SOD3在软骨和ECM退变中的关键作用。受SOD3分泌特性的启发，该研究开发了一种精确靶向的工程化EVs作为OA的无细胞治疗策略。
首先，研究团队采用大小鼠的内侧半月板失稳（DMM）手术构建OA模型，并对这些动物进行标准化的游泳训练，结果表明游泳训练减轻了关节软骨退化，恢复了软骨ECM的代谢稳态，其中SOD3在全身血液循环和关节软骨中的表达水平明显上调。进一步在体外过表达SOD3，证明SOD3可增强软骨细胞内外对活性氧的清除，保护ECM，而SOD3基因敲除则加重细胞内外氧化应激状态，加速OA进展。
进一步通过转录组测序，筛选载脂蛋白E（APOE）信号通路，结果表明SOD3通过影响CCAAT/增强子结合蛋白β（C/EBPβ）的核易位，抑制APOE的转录，从而调节胆固醇代谢。使用质粒过表达APOE可以消除SOD3对胆固醇代谢的调节作用，促进OA表型。
在此基础上，为了推进靶向SOD3策略的临床转化，研究团队转染并筛选出稳定表达Ⅱ型胶原靶向肽CTP-Lamp2b融合肽与SOD3的软骨细胞，并通过差速离心得到该细胞的细胞外囊泡CTP-EVSod3。体内外荧光示踪结果表明，CTP-EV具有良好的软骨细胞选择性和软骨穿透性。为评估CTP-EVSod3在治疗关节疾病方面的转化潜力，研究团队建立了两种不同的动物模型，通过关节内注射策略研究按需治疗和预防治疗方法。相比单一修饰的EV，预防性和按需给药CTP-EVSod3表现出一致且持久的防止软骨退化的能力，有效缓解软骨下骨过度硬化，恢复合成代谢-降解代谢的平衡，提高小鼠的运动能力。关节软骨组织中的SOD3表达增加，而APOE表达降低，表明CTP-EVSod3在关节中表现出强大的SOD3-APOE信号激活能力，软骨中抗氧化能力增强和胆固醇稳态恢复，显示出良好的转化潜力。
综上，本研究的主要创新点为：（1）首次阐明游泳运动通过增强SOD3来延缓骨关节炎进展，为运动疗法的临床应用提供了分子层面的理论支持；（2）证明了SOD3保护软骨的双重作用机制，不仅通过清除活性氧保护软骨ECM，还通过抑制C/EBPβ-APOE信号轴调控胆固醇内流，揭示了氧化应激与脂质代谢在OA中的协同作用；（3）开发了新型靶向递送系统，实现SOD3的高效精准递送，为OA治疗提供了创新性技术手段。
文章题目：
Swimming exercise induces redox-lipid crosstalk to ameliorate osteoarthritis progression.
文章网址：
https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103535
