近日，骨科研究所朱雪松教授、张一健医生团队与安德森癌症中心Wen Jiang教授团队、华东理工大学袁媛教授团队合作，在国际权威杂志、美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表了题为“Therapeutic restoration of mitochondria–endoplasmic reticulum crosstalk for osteoarthritis”的研究型论文。侯明壮博士、马一帆博士、邓垚歌博士、吴雨斌博士为论文的共同第一作者。
骨关节炎是一种常见的退行性关节疾病，以软骨细胞线粒体功能障碍和细胞外基质降解为主要特征。线粒体动态失衡（融合/分裂异常）与内质网应激（ER stress）在OA进程中起关键作用，但其分子机制及治疗潜力尚未明确。
该研究系统揭示了SIRT3-USP47-MFN2-SERCA2信号轴在调控线粒体-内质网交互及软骨细胞稳态中的核心作用，并开发了一种基于细胞外囊泡（EVs）的基因治疗策略，为OA的治疗提供了新思路。
该研究发现，线粒体融合蛋白MFN2在骨关节炎软骨组织中表达显著降低，导致线粒体碎片化和代谢紊乱。SIRT3通过去乙酰化修饰并激活去泛素化酶USP47，有效稳定MFN2蛋白水平，进而通过MFN2与内质网钙泵SERCA2的交互作用维持线粒体-内质网接触结构（MAMs）和钙离子稳态，最终延缓软骨细胞衰老和基质降解。基于上述机制，团队成功构建了过表达MFN2 mRNA的工程化细胞外囊泡（MFN2-EVs），并利用新型电穿孔技术实现高效mRNA装载。动物实验表明，关节腔内注射MFN2-EVs可显著缓解骨关节炎模型小鼠的软骨退化、滑膜炎症和运动功能障碍，尤其在MFN2条件性敲除小鼠中仍展现出显著治疗效果。该研究不仅深化了对骨关节炎发病机制的理解，更开发了一种具有临床转化潜力的新型基因治疗策略，为退行性骨关节疾病的治疗开辟了新途径。
文章题目：
Therapeutic restoration of mitochondria–endoplasmic reticulum crosstalk for osteoarthritis
文章链接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2426992122
